События фильма разворачиваются в конце 60-х годов прошлого века, в разгар холодной войны и космической гонки между Америкой и СССР. Индиана Джонс, некогда бесстрашный археолог и искатель приключений, с тревогой наблюдает за нарастающей напряжённостью в мире. Однажды он узнает шокирующую новость: американское правительство начало вербовку бывших нацистов, чтобы одержать победу в борьбе за космическое пространство.

Вскоре к Джонсу присоединяется его крестная дочь, обладающая живым умом и страстью к разгадке тайн. Вместе они отправляются в опасное путешествие, когда один из нацистских преступников, ныне занимающий важный пост в НАСА, решает взять в свои руки судьбы миллиардов людей.

Перед героями стоят сложнейшие задачи: раскрыть замыслы их врага и предотвратить катастрофу, которая может изменить ход истории. В их приключениях их ждут невероятные испытания и загадки, раскрывающие тёмные секреты далёкого прошлого и решающие судьбу человечества.